医学部情報生命科学の国田勝行准教授らの研究成果が国際自然科学誌「Scientific Reports」に掲載されました

 

 

細菌や酵母などの生きた微生物を利用して、医薬品、食品、化学材料などの有用な物質を生産する工程をバイオプロセスとよびます。バイオプロセスで効率よく目的生産物を作り出すための基本的な方法は、目的生産物に至る反応経路を触媒する酵素の発現増強です。誘導剤などの入力に応答して酵素を発現する遺伝子回路を微生物に組み込むことで、目的生産物の合成速度を速めることが可能です。しかし、酵素の発現増強は、細胞内に蓄えられた栄養分などの資源を過剰に消費することで、細胞の増殖や生存を妨げるおそれがあります。そのため、バイオプロセス全体の収量を最大化するには、酵素の触媒作用と細胞への負担のバランスをとり、酵素発現を適切なレベルに制御する必要があります。そのためのアプローチのひとつは微生物の数理モデルを使った方法です。入力に対する微生物のふるまい（細胞の増殖、酵素の発現、代謝物の生産、栄養分の消費など）を数理モデルを使って予測することで、最適な入力を事前に決めることができます。この方法の問題点は、モデルの誤差により、事前に決めた入力のもとで酵素の発現レベルが最適ではなくなり、その結果、生産物の収量が減少してしまうことです。もうひとつのアプローチは、細胞内の代謝物を感知するセンサー分子を組み込むことで、微生物に自律的に酵素発現を制御させる方法です。実際の細胞の状態に合わせて臨機応変に酵素発現を調節できる点が特長ですが、コンピューターのように未来を予測して生産物収量を最大化するような微妙な制御は難しいという欠点があります。つまり、これらふたつのアプローチは互いの弱点を補い合う関係にあります。そこで、本研究ではこれらを組み合わせたハイブリッドな制御システムを設計し、モデル誤差がある場合でも生産物収量の減少が抑えられることをシミュレーションで示しました。
 

（図1）提案したハイブリッド制御システムの模式図。生産物（脂肪酸）の収量を最大化するために、コンピューターは数理モデルを使って最適な誘導剤入力を計画する。大腸菌は、モデル誤差による入力の狂いを、細胞内の代謝物センサー分子を使ったフィードバック制御により補正する。
 

本研究で実証されたハイブリッドな制御アプローチは、バイオプロセスにおけるさまざまな重要酵素の発現制御に応用可能です。細胞内の代謝物センサー分子を利用した本アプローチは、人工のセンサーや生化学分析を利用して継続的に細胞内のモニタリングをすることが難しい場合に極めて有効です。今後は、複数の酵素の発現を同時に制御したり、光遺伝学法^※7を利用した可逆的な入力方法と組み合わせたりすることにより、数理モデルによる制御が持つ利点をより強く引き出すことが期待できます。

 

入力によって結果が変わる何らかの現象に対して、数理モデルを使って、最も好ましい結果をもたらす入力を見つける手法。

細胞の増殖や死滅、細胞内のタンパク質の発現や化学反応の速さを数式で表すことで、コンピューター上で細胞数や細胞内外の物質濃度の時間変化を再現（シミュレート）できるようにしたもの。

さまざまな生物から得られた遺伝子を、ある機能を発揮するように組み合わせたもの。

制御方式の一種で、出力を入力側に送り返して適切な値になるように出力を制御するもの。

炭素、水素、酸素で構成された分子で、脂質を構成する成分のひとつ。工業的に幅広く利用されており、塗料用樹脂原料や粉石鹸原料、樹脂原料、各種誘導体等の原料として使用されている。

光によって活性化されるタンパク分子を細胞に発現させ、その機能を光で操作する技術。

 

A hybrid in silico/in‑cell controller that handles process‑model mismatches using intracellular biosensing

大久保智樹¹, 作村諭一^1,2, Fuzhong Zhang³, 国田勝行^1,4

10.1038/s41598-024-76029-1